Indicios en ratones: las neuronas nuevas ayudan a distinguir sitios parecidos, aunque los estudios no coinciden
En varios experimentos con ratones de laboratorio, quitar, apagar o aumentar las neuronas que nacen en el hipocampo adulto cambió su capacidad de distinguir sitios muy parecidos. Son indicios y no una certeza. Otros estudios, con ratas y con ratones, no encuentran fallos en sus pruebas, y uno relaciona esas neuronas con el olvido.
En el cerebro de un ratón o de una rata adultos siguen naciendo neuronas. Ocurre en una zona pequeña del hipocampo, la región de la que dependen los recuerdos de lugares y situaciones. Varios laboratorios han eliminado, apagado o multiplicado esas neuronas para ver qué cambia en la conducta del animal.
La respuesta más repetida sale de experimentos con ratones. En dos de ellos, quitar o apagar neuronas nuevas hizo fallar al animal con dos sitios muy próximos, y no con dos sitios alejados. Sirve de imagen buscar el coche en el garaje de siempre. Si ayer aparcaste en otra planta, no hay duda; si fue dos plazas más allá, cuesta distinguir un día de otro. Es una imagen, no lo que mide el experimento.
Un experimento con ratas casi sin neuronas nuevas no vio diferencias en sus pruebas de memoria. Eran una piscina con plataforma oculta, el miedo a un lugar y un laberinto. Y otro, con ratones, vio que añadir neuronas después de aprender algo hacía que el animal lo olvidara.
Ficha de la revisión
- Pregunta
- ¿Para qué sirven las neuronas que nacen en el hipocampo de un animal adulto?
- Qué se ha leído
- 11 estudios: 5 completos y 6 por su resumen. De los seis leídos por su resumen no constan los tamaños de grupo ni las cifras, y en dos tampoco el nombre de las pruebas.
- Organismos
- Ratones y ratas de laboratorio; en un estudio, también crías de cobaya y de degú; en otro, rebanadas de cerebro de ratón
- Periodo
- del año 2008 al año 2021
- Cómo se eligieron
- Búsqueda en Europe PMC por título y resumen; solo estudios con datos propios, sin revisiones. Se descartó uno que trataba de otra zona del cerebro.
- Tipo
- Revisión narrativa. No es sistemática: no agota lo publicado ni combina resultados.
Lo que se puede afirmar hoy
- Indicios
- Abierto
Que las ratas sin neuronas nuevas recuerden peor los lugares o confundan los parecidos no está establecido.
Un estudio con ratas ve fallos de memoria y otro, con otro método, no ve ninguno en sus pruebas; solo este segundo probó sitios parecidos, y sus autores no excluyen un efecto pequeño. Estudios 2, 7
- Indicios
La edad de la neurona importa, pero para cosas distintas: en ratones, para distinguir sitios parecidos; en ratas, para conservar un recuerdo antiguo después de repasarlo.
Cada resultado es de un solo equipo, con tareas distintas y, en un caso, otra especie; uno de los tres estudios se leyó por su resumen. Estudios 6, 10, 11
- Indicios
En ratones, aumentar el nacimiento de neuronas después de formar un recuerdo favoreció que se olvidara.
Lo sostiene un solo equipo, y el estudio se leyó por su resumen: no constan la tarea ni las cifras. Estudios 9
- Indicios
En rebanadas de cerebro de ratón, un giro dentado con más neuronas nuevas respondió con menos fuerza a un estímulo.
Un solo equipo, fuera del animal vivo y con un efecto que los autores describen como modesto; el freno sobre las neuronas viejas es una propuesta, y sus medidas directas no cambiaron de media. Estudios 8
- Abierto
La causa de que unos laboratorios encuentren efecto de quitar neuronas nuevas y otros no está sin identificar.
El análisis conjunto de estudios publicados cubrió ansiedad, miedo aprendido y laberinto acuático, no la distinción de sitios parecidos; halló mucha variación y no encontró qué la explica. Estudios 7
Sólido: lo miden al menos tres equipos independientes, con al menos dos estudios leídos completos, y ningún estudio leído lo contradice. Indicios: lo sostienen uno o dos equipos, o se vio en un solo organismo, tarea o lugar, o los autores reconocen un reparo de método. Abierto: los estudios leídos no coinciden, o ninguno lo ha puesto a prueba.
En ratones, varios experimentos indican que ayudan a no confundir lo muy parecido
La distancia entre los dos sitios marcó el resultado en ratones adultos sin neuronas nuevas3. Con sitios alejados acertaron; con sitios cercanos fallaron3. Ocurrió en una pantalla táctil y en un laberinto con brazos en estrella, el laberinto radial3.
Otro equipo hizo lo contrario y logró que sobrevivieran más neuronas nuevas5. Esos ratones distinguieron mejor dos entornos parecidos5. Un tercer trabajo apagó con luz neuronas nuevas mientras el ratón elegía entre dos ventanas de una pantalla10. Con las ventanas casi juntas, el animal necesitó más intentos; con las ventanas alejadas, rindió igual10.
A guardar por separado dos experiencias que se parecen se le llama separación de patrones. Las neuronas nuevas nacen en una parte del hipocampo llamada giro dentado.
En rebanadas de cerebro de ratón, un giro dentado con más neuronas nuevas respondió con menos fuerza a un estímulo eléctrico8. Los autores proponen que las neuronas nuevas activan a otras células que frenan a las neuronas viejas8.
Hay indicios de que la edad de la neurona importa, pero no para lo mismo
En el experimento de la pantalla, apagar las neuronas solo tuvo efecto cuando tenían entre cinco y diez semanas10. Cuando esas mismas neuronas fueron más viejas, apagarlas ya no cambió nada10.
Otro trabajo con ratones separó las dos edades6. Al eliminar las neuronas jóvenes, los animales distinguieron peor dos entornos parecidos6. Con las viejas impedidas de pasar información, esa distinción no empeoró6. Los autores proponen un reparto: las jóvenes separan recuerdos y las viejas ayudan a completarlos6.
En ratas se midió otra cosa: si un recuerdo antiguo aguanta después de repasarlo11. Los animales aprendieron dónde había una plataforma oculta en una piscina, el laberinto acuático11. Cuatro semanas después tuvieron que recordarlo, y durante ese repaso un fármaco apagó un grupo de neuronas nuevas11. El repaso salió igual11. El fallo apareció en las pruebas siguientes, y solo si las neuronas apagadas eran inmaduras, de una o dos semanas, cuando la rata aprendió11. Si ya eran maduras entonces, apagarlas no tuvo efecto11. Con un recuerdo de dos días tampoco lo tuvo11.
En las pruebas clásicas de memoria, unos estudios ven fallos y otros no
Los ratones sin neuronas nuevas recordaron peor lugares y situaciones1. Las ratas, con muchas menos neuronas nuevas, reconocieron peor los objetos y recordaron peor un lugar aprendido semanas antes2.
Ratones cuyas neuronas nuevas no terminaban de madurar aprendieron el laberinto acuático igual que los normales4. Recordaron peor, en cambio, un lugar que habían aprendido a temer4.
El resultado más alejado del resto es el de unas ratas en las que un fármaco impidió que se formaran casi todas las neuronas nuevas7. Rindieron como las normales en el laberinto acuático, en el miedo a un lugar y en el laberinto radial7. Tampoco fallaron con brazos cercanos, aunque sus autores admiten que la prueba quizá no exigía distinguir recuerdos parecidos7.
En un estudio con ratones, añadir neuronas después de aprender provocó olvido
Un equipo cambió el nacimiento de neuronas cuando el recuerdo ya estaba formado9. En ratones adultos, hacer que nacieran más bastó para que el animal olvidara9. La misma maniobra hizo olvidar a crías de cobaya y de degú, dos roedores que nacen con casi todas esas neuronas ya formadas9. Con menos neuronas nuevas, las crías de ratón olvidaron menos9.
Los autores lo relacionan con modelos de ordenador en los que sumar neuronas degrada los recuerdos anteriores9.
Los estudios no coinciden, y la especie no basta para explicarlo
En cuatro experimentos con ratones, tocar las neuronas nuevas cambió la distinción entre sitios310 o entornos parecidos5, 6. En un estudio con ratas, las que casi no tenían neuronas nuevas no mostraron ese fallo7. Sus autores no excluyen un efecto pequeño que sus pruebas no detectaran7.
La especie no es la única diferencia entre ese estudio y los de ratones. En las ratas, el fármaco actuó durante semanas e impidió que se formaran neuronas nuevas antes de las pruebas7. En el experimento de la pantalla, las neuronas seguían en su sitio y se apagaron solo durante la elección10. Los autores del trabajo con ratas admiten que su método daña también células que no son neuronas7.
Tampoco las ratas coinciden entre sí. Con un virus inyectado solo en el giro dentado, otro equipo sí vio fallos de memoria2, como los vio un estudio con ratones1. Y los ratones que aprendieron bien el laberinto acuático acumulaban neuronas nuevas sin madurar; sus autores no descartan que ayudaran4.
El equipo del estudio con ratas reunió además datos publicados por otros laboratorios sobre ansiedad, miedo aprendido y laberinto acuático7. Analizados juntos, quitar neuronas nuevas no dio un efecto estadísticamente fiable en ninguna de esas pruebas7. Los resultados variaban mucho de un estudio a otro7. Ni la especie, ni el método, ni la prueba explicaron esa variación7.
El estudio del olvido y los de la distinción no hicieron lo mismo con las neuronas. En el del olvido, las neuronas nacieron después de formarse el recuerdo9. En el de la pantalla, apagar las nacidas después del entrenamiento no cambió nada10.
El estudio con ratas del recuerdo antiguo no entra en esa comparación: midió si un recuerdo se conserva tras repasarlo11.
Comparación
Dos experimentos que no miden lo mismo
| Aspecto | Ratas casi sin neuronas nuevas [7] | Ratones con neuronas apagadas [10] |
|---|---|---|
| Qué se hizo con las neuronas | Un fármaco impidió que se formaran casi todas las neuronas nuevas (98 % menos) | Se apagó con luz un grupo de edad conocida; el resto siguió activo |
| Cuándo | Durante semanas, antes de las pruebas | Solo mientras el animal elegía |
| Prueba con lo muy parecido | Brazos cercanos o lejanos de un laberinto radial | Ventanas juntas o alejadas en una pantalla táctil |
| Resultado | Ninguna diferencia en sus pruebas, tampoco con brazos cercanos | Más intentos con ventanas juntas; igual con ventanas alejadas |
| Reparo de los autores | El método daña también células que no son neuronas; quizá la prueba no exigía distinguir; no excluyen un efecto pequeño | Solo hembras; la tarea pide un entrenamiento largo |
Lo que los estudios leídos dejan sin medir
En lo que se ha podido leer, ningún estudio compara el olvido y la distinción de recuerdos en los mismos animales.
El freno sobre las neuronas viejas es solo una propuesta: sus medidas directas no cambiaron de media8. El estímulo se aplicó dentro del giro dentado, no en las vías por las que le llega la información8.
Apagar neuronas jóvenes de un lado del cerebro cambió la actividad del hipocampo del lado opuesto, por un camino sin resolver10.
El experimento con ratas del recuerdo antiguo usó solo machos11, y el de la pantalla, solo hembras10. En los estudios leídos, todas las pruebas se hicieron con roedores de laboratorio y ninguna con personas.
Los estudios
Qué hizo y qué vio cada estudio
| N.º | Estudio | Animales | Qué hicieron | Qué vieron | Leído |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Imayoshi y otros, 2008 Nature Neuroscience | Animalesratón adulto, giro dentado | Qué hicieronEliminaron por vía genética las neuronas nuevas y probaron memoria de lugares y de situaciones. | Qué vieronPeor memoria de lugares y de situaciones; el giro dentado dejó de sumar neuronas. | resumen |
| 2 | Jessberger y otros, 2009 Learning & Memory | Animalesrata macho adulta, giro dentado | Qué hicieronRedujeron las neuronas nuevas con un virus inyectado en el giro dentado; tres pruebas de memoria. | Qué vieronFrente a controles: peor reconocimiento de objetos y peor recuerdo del lugar pasadas más de 2 semanas. Preferencia de comida aprendida de otra rata, sin cambio. | resumen |
| 3 | Clelland y otros, 2009 Science | Animalesratón adulto, giro dentado | Qué hicieronEliminaron las neuronas nuevas; pantalla táctil y laberinto radial con sitios cercanos o alejados. | Qué vieronCon sitios alejados, sin fallo; con sitios cercanos, fallo en las dos pruebas. | resumen |
| 4 | Farioli-Vecchioli y otros, 2009 PLoS ONE | Animalesratón sin el gen PC3/Tis21 en todo el organismo, giro dentado | Qué hicieronCompararon con ratones normales el recuento de neuronas nuevas maduras y tres pruebas de memoria. | Qué vieronFrente a normales (12 machos por grupo): neuronas nuevas maduras de 28 días, 38 % menos; inmaduras, 2,2 veces más. Laberinto acuático igual (p = 0,46). Recuerdo del lugar temido y evitación, peores (p = 0,03 y 0,01). | completo |
| 5 | Sahay y otros, 2011 Nature | Animalesratón, giro dentado | Qué hicieronAumentaron por vía genética la supervivencia de las neuronas nuevas; varias pruebas de conducta. | Qué vieronMejor distinción entre dos entornos parecidos que en ratones sin el cambio; las otras pruebas de memoria, sin cambio. | resumen |
| 6 | Nakashiba y otros, 2012 Cell | Animalesratón modificado genéticamente, giro dentado | Qué hicieronImpidieron que las neuronas viejas pasaran información; en otro paso eliminaron las jóvenes. | Qué vieronSin las jóvenes, peor distinción entre entornos parecidos. Solo con las viejas sin salida, esa distinción no empeoró. | resumen |
| 7 | Groves y otros, 2013 PLoS Genetics | Animalesrata Sprague Dawley modificada genéticamente, giro dentado | Qué hicieronUn fármaco mató durante semanas las células que dan neuronas nuevas; pruebas de lugar, miedo y laberinto radial. | Qué vieronNeuronas jóvenes: 98,1 % menos (22 modificadas frente a 18 normales). Sin diferencia en laberinto acuático (p = 0,84), miedo al lugar (p = 0,93) ni con brazos cercanos o lejanos (p = 0,78). | completo |
| 8 | Ikrar y otros, 2013 Frontiers in Neural Circuits | Animalesratón, rebanadas de giro dentado | Qué hicieronMidieron la respuesta a un estímulo en ratones con más neuronas nuevas y en ratones sin ellas por irradiación. | Qué vieronCon 1,8 veces más neuronas jóvenes, activación menor que en controles (p = 0,02); medidas directas de la inhibición, sin cambio de media. Sin neuronas nuevas, activación mayor solo en el centro (p < 0,05). | completo |
| 9 | Akers y otros, 2014 Science | Animalesratón adulto y cría; crías de cobaya y de degú; giro dentado | Qué hicieronAumentaron o redujeron el nacimiento de neuronas con el recuerdo ya formado. | Qué vieronMás neuronas: olvido en ratón adulto y en crías de cobaya y de degú. Menos neuronas, en crías de ratón: menos olvido. | resumen |
| 10 | Zhuo y otros, 2016 eLife | Animalesratón C57BL/6 hembra, giro dentado | Qué hicieronApagaron con luz neuronas nuevas de edad conocida durante una prueba en pantalla táctil. | Qué vieronNeuronas de 5-10 semanas apagadas: más intentos con ventanas juntas, igual con ventanas lejanas (7 ratones frente a 5 controles). A las 14-18 semanas, sin efecto. | completo |
| 11 | Lods y otros, 2021 Nature Communications | Animalesrata Sprague-Dawley macho, giro dentado | Qué hicieronApagaron con un fármaco neuronas inmaduras o maduras al aprender, antes de reactivar un recuerdo. | Qué vieronInmaduras al aprender, apagadas al repasar un recuerdo de 4 semanas: repaso igual, peor memoria 2 días y 2 semanas después. Maduras al aprender, o recuerdo de 2 días: sin efecto. 297 ratas en total. | completo |
«Completo»: se leyó el artículo entero, publicado en abierto. «Resumen»: el artículo es de pago y solo se leyó su resumen, así que aquí solo consta su resultado principal.
Términos
Referencias
- Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, et al. Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain. Nature neuroscience. 2008-08-31. doi:10.1038/nn.2185 PMID: 18758458
- Jessberger S, Clark RE, Broadbent NJ, Clemenson GD Jr, Consiglio A, Lie DC, et al. Dentate gyrus-specific knockdown of adult neurogenesis impairs spatial and object recognition memory in adult rats. Learning & memory (Cold Spring Harbor, N.Y.). 2009-01-29. doi:10.1101/lm.1172609 PMID: 19181621
- Clelland CD, Choi M, Romberg C, Clemenson GD Jr, Fragniere A, Tyers P, et al. A functional role for adult hippocampal neurogenesis in spatial pattern separation. Science (New York, N.Y.). 2009-07-01. doi:10.1126/science.1173215 PMID: 19590004
- Farioli-Vecchioli S, Saraulli D, Costanzi M, Leonardi L, Cinà I, Micheli L, et al. Impaired terminal differentiation of hippocampal granule neurons and defective contextual memory in PC3/Tis21 knockout mice. PloS one. 2009-12-17. doi:10.1371/journal.pone.0008339 PMID: 20020054
- Sahay A, Scobie KN, Hill AS, O'Carroll CM, Kheirbek MA, Burghardt NS, et al. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to improve pattern separation. Nature. 2011-04-03. doi:10.1038/nature09817 PMID: 21460835
- Nakashiba T, Cushman JD, Pelkey KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, et al. Young dentate granule cells mediate pattern separation, whereas old granule cells facilitate pattern completion. Cell. 2012-02-23. doi:10.1016/j.cell.2012.01.046 PMID: 22365813
- Groves JO, Leslie I, Huang GJ, McHugh SB, Taylor A, Taylor A, et al. Ablating adult neurogenesis in the rat has no effect on spatial processing: evidence from a novel pharmacogenetic model. PLoS genetics. 2013-09-05. doi:10.1371/journal.pgen.1003718 PMID: 24039591
- Ikrar T, Guo N, He K, Besnard A, Levinson S, Hill A, et al. Adult neurogenesis modifies excitability of the dentate gyrus. Frontiers in neural circuits. 2013-12-26. doi:10.3389/fncir.2013.00204 PMID: 24421758
- Akers KG, Martinez-Canabal A, Restivo L, Yiu AP, De Cristofaro A, Hsiang HL, et al. Hippocampal neurogenesis regulates forgetting during adulthood and infancy. Science (New York, N.Y.). 2014-05-01. doi:10.1126/science.1248903 PMID: 24812394
- Zhuo JM, Tseng HA, Desai M, Bucklin ME, Mohammed AI, Robinson NT, et al. Young adult born neurons enhance hippocampal dependent performance via influences on bilateral networks. eLife. 2016-12-03. doi:10.7554/elife.22429 PMID: 27914197
- Lods M, Pacary E, Mazier W, Farrugia F, Mortessagne P, Masachs N, et al. Adult-born neurons immature during learning are necessary for remote memory reconsolidation in rats. Nature communications. 2021-03-19. doi:10.1038/s41467-021-22069-4 PMID: 33741954